结、直肠黑变病
【概述】
随着人民生活水平的提高，结、直肠黑变病的发病率升高。该病报道较少。结直肠黑变病的病因及发病机理目前仍不甚清楚，该病患者可出现电解质紊乱，而且该病患者中大肠癌和大肠腺瘤性息肉的发生率高，少数患者还可出现假性肠狭窄，而误行剖腹手术。
【诊断】
主要根据病史及内窥镜检查，见肠粘膜有不同程度的色素沉着，以及内窥镜下活检病变粘膜行病理检查，见粘膜固有层内有大量密集或散在分布的、胞浆内含有色素颗粒的巨噬细胞，即可确定诊断。
【病因学】
结、直肠黑变病的病因至今仍不甚清楚，但其发病率近年来有增高趋势，可能与生活水平提高、脂肪、蛋白质摄入增加，纤维素摄入减少，便秘病人增多，以及直肠前突、直肠内套叠、结肠传送功能减慢而致排粪困难，大量滥用泻剂有关。尤其有蒽类泻剂是引起黑变病的主要原因，上海长海医院检出兵54例结直肠黑变病中，有44例曾用过泻剂。蒽醌类泻剂可以增强巨噬细胞的活性及倾化性。并且可损害肠粘膜上皮细胞，尤其是对隐窝部位上皮细胞的损害。使上皮细胞变性，细胞核固缩，后上皮细胞坏死脱落，坏死脱落的上皮细胞一部分进入肠腔随粪便排出，另一部分退行性变的结肠上皮细胞，其膜性结构及崩解产物形成所谓脱落小体(apoptotic bodies)陷入粘膜固有层，被巨噬细胞吞噬形成脂褐素，而形成黑变病。但单纯的脂褐素不足以解释为何在一部分黑变病的结肠粘膜上其黑变这色泽如此深褐、典型。故认为可能是由于多数蒽醌类药物及其代谢产物本身为深棕色，它们粘附于已破坏崩解的上皮细胞结构表面被巨噬细胞吞噬后，加秉承黑变的程度。但某些患者没有便秘及服用泻药史也发生结、直肠黑变病，如badiali报道了 84例直肠黑变病患者，其中1/4的病人没有服用泻药史。结肠代膀胱后也发生了结、直肠黑变病，认为与尿液作用有关。长海医院54例结、直肠黑烃病患者中，有5例是大肠癌术后、接受化疗6—20个月的患者，其中2例无便秘及服用泻药史，仍发生了黑变病。故认为该病除了与长时间服用蒽类泻剂有关外，还与其它药物及物质对肠粘膜的作用有关。如1例miles术后无便秘的患者，在距人工肛门5cm近端一段15cm长的结肠粘膜上发生了黑变病。这可能是由于粪便中的化疗药物，或粪便中其它的致黑变的物质被推送到人工肛门近端成角处存留时，对该部肠粘膜的刺激发生了黑变病。排粪困难，长时间服用番泻叶、大黄等中草药也引起此病，认为主要是番泻苷及大黄酸的作用。有人还提出该病的发生是食物钱渣滞留，蛋白分解产物在酶的作用下转变成色素颗粒沉积于肠粘膜所致，或由于肠道吸收了细菌合成的色素颗粒等。但一般认为，本病可能与长时间服用蒽类泻剂及接触其它致黑变病的物质，使肠粘膜上皮细胞损害，巨噬细胞吞噬了大量坏死脱落的细胞器，如线粒体、内质网及细胞膜碎片，以及肠腔内泻剂剂。这些物质在巨噬细胞内与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，但因溶酶体过载，造成细胞内分解代谢障碍，以致不断形成大量脂褐素，而逐渐演变为黑变病。由于巨噬细胞内的脂褐素颗粒大量堆积，严重者导致细胞崩解，脂褐素颗粒逐渐扩散到周围结缔组织间质中，故电镜下可见弥散到组织中的色素颗粒。用组织化学的方法测定，认为在粘膜固有层，大量含色素颗粒的巨噬细胞集聚区内，酸性磷酸酶是增高的，但没显示出其它特殊酶的活性及β-葡萄糖醛酸酶的活性。肠粘膜色素沉着的深浅，根据粘膜固有层内含有色素颗粒的巨噬细胞的多少，及细胞外脂褐素颗粒的多少而不同。含脂褐素颗粒的巨噬细胞多，并且细胞内外脂褐素颗料亦多，其粘膜的色素沉着就深。相反，粘膜色素沉着就浅。这种色素可用nile蓝硫酸盐法及schmor法测得。这种色素在荧光镜下发出红色的荧光。
【病理改变】
大体观：粘膜有不同程度的色素沉着，轻者类似豹皮，重者呈黑褐色，血管纹理不清楚。色素沉着可发生在大肠的某一段或全结肠。回盲瓣以上的小肠粘膜及肛管齿状线以下的皮肤无色素沉着。光镜下可见粘膜固有层内有大量密集或散在分布的巨噬细胞，细胞体积增大，严重者胞浆内充满色素颗粒，细胞核被遮盖不易看见。色素颗粒在巨噬细胞外亦可见，此种现象多见于肠粘膜呈ⅲ度色素沉着者。部分患者巨噬细胞内的色素颗粒呈散在分布，此种现象多见于大肠粘膜呈ⅰ度表现的结直肠黑变病患者。严重的结直肠黑变病患者，在肠系膜淋巴中也可看到含有素颗粒的巨噬细胞及色素颗粒。这些色素颗粒行黑色素染色(fontana银染色)阳性，铁反应阴性。电镜观察：粘膜固有层内可见巨噬细胞数量及体积均增加。胞质内含大量脂褐素，属于次级溶酶一类。在其周围的结缔组织中也有大量脂褐素沉积，可能系巨噬细胞崩解所致。在肠壁神经丛的无髓神经纤维附近也可见到含有脂褐素颗粒的巨噬细胞处断或弥散的色素颗粒。
【临床表现】
结、直肠黑变病患者多有腹胀，便秘及排粪困难，少数患者有腹部隐痛及食欲欠佳。以往黑变病侵犯了肠壁神经丛，使粘膜内神经丛产生退行性改变有关。并认为与电解质紊乱亦有一定的关系。因在电镜下见到肠壁神经丛的无髓神经纤维周围沉积着大量脂褐素颗粒或含色素颗粒的巨噬细胞碎片，故认为黑变病患者出现腹痛、腹胀等症状，可能是大量脂褐素沉积产生的机械刺激，以及溶酶体酶消化及崩解过程中，所释放的化学物质刺激了肠壁神经丛而引起。从细胞超微结构的水平来看，黑变病可视为一种溶酶体病，但与先天性或原发性溶酶体病不同，属于一种继发性次级溶酶体病。如果阻断滥用蒽类药物或其它致黑变病的因素这一环节，大量脂褐素经溶酶体消化、分解有可能使粘膜色素沉着逐步减少甚至消逝。不要轻易盲目施行手术。
【并发症】
与肿瘤的关系：有结、直肠黑变的患者大肠癌发病率高。morgenstern统计511例大肠癌切除，5.9%的伴有黑变病。有人报道4例黑变病患者，其中3例有结肠息肉，1例直肠癌。长海医院54例结、肠黑变病患者中19例有大肠息肉，其中11例是腺瘤。8例增生性息内及炎性息肉。2例大肠癌，其中1例是直肠癌术后1年半局部复发的患者。结、直肠黑变病患者中大肠新生物的检出较无黑变病者高。并且癌肿及腺瘤性息肉的粘膜均无色素沉着。入在粘膜色素沉着区内如发现某一部位无色素沉着时，应在地色素沉着处活极，以防大肠新生物的漏误诊。为何肿瘤及息肉在色素沉着处均无色素，可能与肿瘤的免疫有关，或与肿瘤的涎粘蛋白分泌增多，硫酸粘蛋白分泌减少有关。
【鉴别诊断】
本病应与脂肪泻患者的“棕色肠道综合征”鉴别。脂肪泻患者是肠道平滑肌细胞核周围的色素沉着，呈棕褐色，肠粘膜固有层内无色素沉着。结直肠黑变病患者还应与制血性结肠炎，及肠粘膜下片状出血鉴别，后两种病变多较局限，并且病变粘膜呈紫红色。
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